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精子發育成熟系統是一種假定的信號系統，其中睪丸來源的（上游）分泌因子進入男性生殖道，以調節精子成熟所需的附睪（下游）途徑。到目前為止，還沒有發現精子成熟因子。

2020年6月5日，日本大阪大學Daiji Kiyozumi等人在Science在線發表題為NELL2-mediated lumicrine signaling through OVCH2 is required for male fertility的研究論文，該研究證明睪丸生殖細胞分泌的表皮生長因子樣蛋白，神經表皮樣生長因子2（NELL2）能夠與孤兒受體酪氨酸激酶c-ros癌基因1（ROS1）特異性結合并介導附睪初始節段（IS）的分化。敲除Nell2的雄性小鼠不育。IS特異性分泌的蛋白酶卵磷脂酶2（OVCH2）以及A整聯蛋白和金屬肽酶28（ADAM28）在IS成熟時表達，而OVCH2是精子表面蛋白ADAM3加工所必需的，這是精子受精能力所必需的。這項工作確定了睪丸-附睪-精子成熟（NELL2-ROS1-OVCH2-ADAM3）信號傳遞和男性生育所必需的精子發育系統。

最后，澳大利亞紐卡斯爾大學Tessa Lord等人在Science在線發表題為Testicular-borne factors affect sperm fertility的點評文章，系統盤點了該文研究，指出鑒于高達60％的男性不育病例的病因尚不清楚，探索有缺陷的泌尿生殖學將為診斷和治療提供一條新途徑。此外，針對精子發育成熟系統可能會提出一種有效的策略，為長期以來廣受歡迎的男性避孕藥確定可藥物化靶標。

性激素，尤其是雄激素，在男性生殖道發育和功能中起關鍵作用。除了雄激素外，還假設哺乳動物睪丸（上游）中產生的蛋白質和/或小分子被分泌到管腔空間，并被運輸到附睪以調節，維持和/或分化附睪（下游）。但是，尚未確定該這些分子。附睪最近端區域（初始段）發育受損的小鼠模型的精子形態正常，但不能使卵受精。據推測，在睪丸中合成的精子成熟因子（lumicrine factor）被釋放到小管內腔，并影響IS的發展和功能。但是，這些因素的身份仍然難以捉摸。

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附睪是一個回旋的導管系統，在小鼠中長達1 m，在人類中長達6 m。睪丸精子必須經過附睪的管道系統才能獲得受精的能力，包括激活驅動運動以及卵子識別和結合的機制。鑒于精子在轉錄和翻譯上是沉默的，精子成熟的過程在很大程度上歸因于附睪上皮細胞的活性，其中包括翻譯后修飾，擴增和加工精子蛋白。從附睪的較近端區域收集的精子與遠端（cauda）的精子進行蛋白質組學比較，發現在50多種蛋白質以及77種磷蛋白存在差異表達。

鑒于附睪在精子成熟中的重要性，附睪功能的畸變可能對男性的生育能力造成災難性影響。盡管內分泌因子（如雄激素）對于胚胎和出生后早期的附睪發育至關重要，但對小鼠的研究表明，精子成熟因子對于從出生后第15天（P15）到P19的IS分化至關重要。的確，當在發育過程中連接睪丸生精小管和附睪小管的傳出延展性結扎，從而阻止精子成熟因子流入附睪時，IS的上皮細胞不會發生分化并默認進入凋亡途徑。盡管睪丸精子成熟因子可能通過激活上皮細胞內的SFK（SRC原癌基因家族激酶），ERK（細胞外信號調節激酶）和AMPK（單磷酸腺苷激活的蛋白激酶）來刺激IS分化和增殖，這些精子成熟因子的身份仍然難以捉摸。

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該研究證明睪丸生殖細胞分泌的表皮生長因子樣蛋白，神經表皮樣生長因子2（NELL2）能夠與孤兒受體酪氨酸激酶c-ros癌基因1（ROS1）特異性結合并介導附睪初始節段（IS）的分化。敲除Nell2的雄性小鼠不育。IS特異性分泌的蛋白酶卵磷脂酶2（OVCH2）以及A整聯蛋白和金屬肽酶28（ADAM28）在IS成熟時表達，而OVCH2是精子表面蛋白ADAM3加工所必需的，這是精子受精能力所必需的。這項工作確定了睪丸-附睪-精子成熟（NELL2-ROS1-OVCH2-ADAM3）信號傳遞和男性生育所必需的精子發育系統。

作者：inature

參考資料：

[1] DOI: 10.1126/science.abc2732

[2] DOI: 10.1126/science.aay5134