周劍鋒教授：CAR-T治療全面開(kāi)花，但未來(lái)還道阻且長(zhǎng)

原標(biāo)題：周劍鋒教授：CAR-T治療全面開(kāi)花，但未來(lái)還道阻且長(zhǎng)

2012年，一位名叫Emily 的女孩被診斷為患有急性淋巴細(xì)胞白血病，之后，她參加了賓夕法尼亞大學(xué)發(fā)起的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，成為了第一個(gè)接受CART-19治療的兒童患者，她的疾病奇跡般地被治愈了，直至8年后的今天也仍未復(fù)發(fā)。Emily的經(jīng)歷給了全世界的研究者們莫大的鼓舞，也推動(dòng)了CAR-T細(xì)胞的臨床應(yīng)用進(jìn)程。

嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞憑借其在血液腫瘤上的良好療效而成為近年來(lái)發(fā)展勢(shì)頭迅猛的腫瘤治療技術(shù)。自1989年CAR-T的概念誕生以來(lái)，歷經(jīng)28年的研究探索，第一款CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品終于在2017年獲批上市。

時(shí)至今日，CAR-T細(xì)胞的研發(fā)工作和臨床試驗(yàn)工作在世界各地緊鑼密鼓地開(kāi)展，為這項(xiàng)技術(shù)帶來(lái)了前所未有的機(jī)遇，但同時(shí)，CAR-T細(xì)胞技術(shù)要想更上一層樓，也面臨著不小的挑戰(zhàn)。2021年1月30日，在天津舉行的首屆中國(guó)血液學(xué)科發(fā)展大會(huì)上，來(lái)自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院的周劍鋒教授以“CAR-T治療腫瘤的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)和展望”為題，進(jìn)行了精彩的報(bào)告。

CAR-T細(xì)胞市場(chǎng)角逐白熱化

隨著國(guó)外CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的上市，國(guó)內(nèi)的研發(fā)進(jìn)程也進(jìn)一步加快，多個(gè)CAR-T都已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，并即將獲批上市。

圖1 國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品

周劍鋒教授介紹，中國(guó)的CAR-T臨床研究數(shù)量已經(jīng)與美國(guó)相當(dāng)，但目前還沒(méi)有真正商業(yè)化的產(chǎn)品。在血液系統(tǒng)腫瘤中，以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞仍然居首要地位，與此同時(shí)，在實(shí)體瘤中的CAR-T細(xì)胞探索也從未停止，實(shí)體瘤中最常見(jiàn)的靶點(diǎn)是Mesothelin（間皮素）。

圖2 中國(guó)CAR-T臨床試驗(yàn)發(fā)展情況

2017年以來(lái)，已經(jīng)上市的CAR-T細(xì)胞在B細(xì)胞相關(guān)腫瘤中取得了多項(xiàng)新進(jìn)展，比如長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)更新，進(jìn)入更前治療線數(shù)（二線、一線）的研究數(shù)據(jù)更新、更多的適應(yīng)癥被開(kāi)發(fā)出來(lái)等。周劍鋒教授以一項(xiàng)使用Liso-cel二線治療不適合移植的復(fù)發(fā)難治侵襲性大B細(xì)胞淋巴瘤的試驗(yàn)進(jìn)行了說(shuō)明，liso-cel是一種自體、CD19導(dǎo)向、由純化的CD8+和CD4+T細(xì)胞以特定比例（1:1）組成的CAR-T細(xì)胞療法。該試驗(yàn)共納入29例患者，中位年齡為72歲，其中的37%有較高的腫瘤負(fù)荷，52%為原發(fā)難治性患者，21%的患者在一年內(nèi)復(fù)發(fā)，經(jīng)過(guò)治療，客觀緩解率（ORR）為89%，完全緩解率（CR）為56%，且緩解持久。

CAR-T細(xì)胞技術(shù)仍面臨較多挑戰(zhàn)

這些數(shù)據(jù)令人鼓舞，但周劍鋒教授也提出，雖然CAR-T細(xì)胞治療術(shù)稱得上是一項(xiàng)跨時(shí)代的治療技術(shù)，切實(shí)改變了很多腫瘤患者的命運(yùn)，但目前也面臨著很多挑戰(zhàn)。

首先是現(xiàn)有的產(chǎn)品能否讓疾病完全治愈的問(wèn)題， CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品價(jià)格昂貴，但CAR-T治療后很多患者卻會(huì)在一段時(shí)間后復(fù)發(fā)，所以如何提高CAR-T細(xì)胞的療效，讓其物有所值是未來(lái)CAR-T研發(fā)要關(guān)注的重點(diǎn)。

第二，產(chǎn)品一旦上市，將面臨著和臨床其他治療方法配合使用，如何與靶向治療、骨髓移植等更好地結(jié)合，讓患者更好地受益也是需要思考的問(wèn)題。

第三，周劍鋒教授指出，通用型CAR-T一定是未來(lái)發(fā)展的大趨勢(shì)，否則CAR-T的應(yīng)用前景將會(huì)受到較大限制，實(shí)現(xiàn)通用CAR-T細(xì)胞的技術(shù)突破，不僅能夠降低治療成本，也能夠讓CAR-T細(xì)胞治療的范圍更加廣泛。

第四，CAR-T在實(shí)體瘤中的效果一直都有待商榷，所以如何讓CAR-T細(xì)胞治療術(shù)在實(shí)體瘤中取得突破，也是研究的主要方向。

雙靶點(diǎn)CAR-T避免靶點(diǎn)逃逸

如何避免CAR-T治療后的復(fù)發(fā)，真正實(shí)現(xiàn)臨床治愈？周劍鋒教授表示，CD19靶點(diǎn)逃逸是CD19 CAR-T治療失敗的最重要原因，腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種不同的機(jī)制，逃逸CAR-T細(xì)胞的殺傷，讓CAR-T細(xì)胞失去效果，最終腫瘤細(xì)胞大量增殖，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。

圖3 CD19 CAR-T靶點(diǎn)逃逸機(jī)制小結(jié)

而針對(duì)這一點(diǎn)，使用雙靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞是很好的解決辦法，所謂雙靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞是指T細(xì)胞可以同時(shí)識(shí)別兩個(gè)腫瘤靶點(diǎn)，如此，即使一個(gè)靶點(diǎn)表達(dá)下降或者改變，另外一個(gè)靶點(diǎn)還能發(fā)揮作用。最新的臨床試驗(yàn)研究表明，CD19/CD20串聯(lián)的CAR-T細(xì)胞在非霍奇金淋巴瘤中療效顯著。

通用型CAR-T大勢(shì)所趨

我們知道，CAR-T細(xì)胞的制備一般方法是從患者的血液中分離T細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行修飾之后再回輸至患者體內(nèi)。而這種制備方法不僅花費(fèi)高，而且需要一定的等待時(shí)間，而且很多比較虛弱的患者可能并沒(méi)有足夠的血細(xì)胞用來(lái)制備CAR-T細(xì)胞。因此，周劍鋒教授認(rèn)為，異體通用CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品是未來(lái)發(fā)展的必然趨勢(shì)，其具有很多優(yōu)點(diǎn)，比如價(jià)格低、無(wú)須等待、可以重復(fù)輸注等等。

圖4 代表性的異體通用CAR-T公司和產(chǎn)品

目前，制備通用型CAR-T的思路主要有以下幾種：

1、敲除TRAC基因：TRAC是指T細(xì)胞受體α恒定區(qū)，將該基因敲除后，意味著T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體（TCR）被清除，避免了移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD）的發(fā)生。

2、在輸注CAR-T細(xì)胞前，使用CD52抗體，清除宿主體內(nèi)的T細(xì)胞和NK細(xì)胞，并且輸注的異體T細(xì)胞上敲除CD52分子。但要注意，高劑量的CD52單抗藥預(yù)處理后受試者T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞恢復(fù)的時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)，患者有一定感染的風(fēng)險(xiǎn)，而且由于CD52單抗藥Alemtuzumab抗體在中國(guó)并未上市，藥物可及性差。

3、使用CAR-NK細(xì)胞。CAR-NK是指將CAR結(jié)構(gòu)表達(dá)在NK細(xì)胞上的一種細(xì)胞產(chǎn)物。從臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，CAR-NK治療效果優(yōu)越且能在體內(nèi)持續(xù)擴(kuò)增和存續(xù)。

4、基于誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（iPSC）構(gòu)建異體通用CAR-T細(xì)胞

初級(jí)形式的通用CAR-T產(chǎn)品已經(jīng)表現(xiàn)出較好的安全性和有效性，可以預(yù)見(jiàn)，將來(lái)通用性CAR-T具有寬廣的市場(chǎng)潛力和應(yīng)用前景。

最后，CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中的效果不佳一直讓人頭痛。雖然針對(duì)不同器官和瘤種的CAR-T均有報(bào)道，但是由于種種原因，始終沒(méi)有取得較大的突破，主要原因包括缺乏良好的靶點(diǎn)、CAR-T細(xì)胞難以到達(dá)腫瘤內(nèi)部、腫瘤抑制性的免疫微環(huán)境等。

圖5 腫瘤微環(huán)境

總之，要使用CAR-T細(xì)胞攻克腫瘤，我們還需要更多的創(chuàng)新，更多技術(shù)的突破。相信隨著各國(guó)科學(xué)家孜孜不倦、持之以恒的鉆研，CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)的應(yīng)用會(huì)迎來(lái)更加廣闊的舞臺(tái)。