2018版轉(zhuǎn)移性前列腺癌診治中國專家共識

　　前列腺癌在中國的發(fā)病率逐年升高。據(jù)估計，2015年我國前列腺癌新發(fā)病例有60 300例，死亡病例約26 600例[1]。我國大多數(shù)前列腺癌患者在初診時就已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，在、上海和廣州進行的一項研究結(jié)果顯示，國內(nèi)新診斷的前列腺癌患者中，54%的患者在診斷時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移（包括骨和腹部器官轉(zhuǎn)移）[2]。發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者，5年相對率從未轉(zhuǎn)移患者的80%降至30%[3]，無進展時間是未轉(zhuǎn)移患者的一半[4]。近年研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性激素性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）患者中，具有高危因素的患者加用阿比特龍和多西他賽治療其總體時間能獲得更明顯的受益[5,6]。mHSPC患者進展后將轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration－resistant prostate cancer，mCRPC）�；颊咭坏┻M入mCRPC階段，預后一般較差。目前阿比特龍和多西他賽已經(jīng)正式在中國上市用于治療mCRPC，恩雜魯胺及其他多種藥物在臨床試驗中被可以有效地延長mCRPC患者的總體時間，并即將在中國上市。如何正確地應用目前的治療手段，為中國轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者制定最佳的診療方案是擺在臨床醫(yī)師面前的重要問題。中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會組織專家撰寫了本共識，希望幫助臨床醫(yī)師做出合理的臨床決策，延長患者時間和提高生活質(zhì)量。

　　mHSPC指對雄激素治療（androgen deprivation therapy，ADT）有療效應答的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。轉(zhuǎn)移性未接受過內(nèi)分泌治療的前列腺癌（metastatic hormone prostate cancer，mHNPC）指未接受過ADT的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。雖然這兩個名詞的應用尚未統(tǒng)一[7]，但臨床中絕大多數(shù)mHNPC都是mHSPC。為簡明起見，本共識中以mHSPC代指兩種臨床狀態(tài)。

　　mCRPC指持續(xù)ADT后疾病依然進展的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。除了明確的遠處轉(zhuǎn)移灶外，診斷mCRPC還應同時具備以下2個條件：（1）血清睪酮達到去勢水平（ 50 ng/dl或1.7 nmol/L）；（2）生化進展或影像學進展：生化進展是指間隔1周或以上連續(xù)3次測量前列腺抗原（prostate specific antigen，PSA）上升，連續(xù)兩次較最低值升高50%以上，且PSA2 μg/L；影像學進展是指核素骨顯像發(fā)現(xiàn)2個或2個以上的新病灶或符合實體瘤反應評價標準的軟組織病灶增大。目前認為，僅有癥狀進展不足以診斷為CRPC。

　　對于新診斷且疑似轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者，專家經(jīng)討論進行下列檢查以明確是否存在轉(zhuǎn)移，制定治療方案。

　　CT和MRI可以通過淋巴結(jié)形態(tài)和大小判斷轉(zhuǎn)移情況。CT和MRI也能協(xié)助判斷腫瘤在臨近組織、器官和遠處器官的轉(zhuǎn)移情況。

　　骨骼是前列腺癌最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位。局部高危的前列腺癌患者，進行核素骨顯像檢查以明確有無遠處轉(zhuǎn)移。

　　18F－氟化鈉PET或PET－CT與核素骨顯像具有類似的度和更優(yōu)越的靈敏度。膽堿能PET－CT度高于核素骨顯像，但靈敏度是否具有優(yōu)勢還不明確。磁共振彌散加權(quán)成像在高危前列腺癌患者中檢測骨轉(zhuǎn)移比核素骨顯像更靈敏。值得注意的是，膽堿能PET－CT和磁共振彌散加權(quán)成像也可以檢測腹部器官轉(zhuǎn)移，而核素骨顯像和18F－氟化鈉PET－CT僅用于檢測骨轉(zhuǎn)移。

　　68Ga或18F標記的PSMA PET－CT比核素骨顯像檢查和常規(guī)MRI可更靈敏地檢出微小轉(zhuǎn)移灶。一項關(guān)于PSMA PET－CT在108例中高�；颊咝g(shù)前和術(shù)后管理中應用的前瞻性多中心研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)分期相比，分別有25%和6%的患者檢測到額外的淋巴結(jié)和骨、腹部器官轉(zhuǎn)移，其中21%的患者的診治模式因此而改變[8]。有條件的醫(yī)院開展此檢查，具體請參照《前列腺性膜抗原靶向影像檢查在前列腺癌患者中應用的中國專家共識》[9]。

　　膽堿能PET－CT、MRI和PSMA PET－CT比傳統(tǒng)的核素骨顯像聯(lián)合胸腹盆腔CT、MRI能更靈敏地檢測淋巴結(jié)、骨和腹部器官轉(zhuǎn)移灶，有條件的中心采用。尚無上述設(shè)備的中心，仍核素骨顯像聯(lián)合胸腹盆腔CT、MRI進行判斷。

　　醋酸阿比特龍是一種高效、選擇性、不可逆的CYP17酶劑，能夠阻斷、腎上腺組織、前列腺癌組織中雄激素的合成[10]。常見的不良反應是外周性水腫、低血鉀和高血壓。

　　恩雜魯胺是第二代雄激素受體信號轉(zhuǎn)導劑，能夠雄激素受體核易位、結(jié)合及輔助活化因子的募集[11]。常見的不良反應是疲勞和高血壓，癲癇發(fā)作的發(fā)生率為0.6%，主要發(fā)生于既往有癲癇病史的患者。

　　多西他賽通過微管解聚，減弱bcl－2和bcl－xL基因的表達促使腫瘤細胞凋亡[12]。常見的不良反應是骨髓、疲勞、脫發(fā)、腹瀉、神經(jīng)病變和血管神經(jīng)性水腫。

　　卡巴他賽是新一代的紫杉烷類藥物，在多西他賽抵抗的動物模型中亦表現(xiàn)出抗腫瘤活性[13]。常見的不良反應是骨髓、腹瀉、惡心和疲勞。

　　米托蒽醌是一種拓撲異構(gòu)酶Ⅱ劑，干擾腫瘤細胞DNA的復制、與修復。常見的不良反應包括惡心、、脫發(fā)、心臟毒性和骨髓，其中骨髓和心臟毒性為延遲性作用。最嚴重的不良反應是不可逆的心肌病，并可能引起心力衰竭[14]。

　　雌莫司汀，即雌二醇氮芥磷酸鹽，可發(fā)揮雌激素的抗前列腺癌作用，同時通過微管解聚并與核基質(zhì)結(jié)合發(fā)揮其細胞毒作用。常見的不良反應包括胃腸道毒性、乳房脹痛或男子女性型乳房、下肢水腫、血栓形成和心血管意外[15]。

　　Sipuleucel－T是一種自體源性細胞免疫療法，可以調(diào)動患者自身的免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細胞。常見的不良反應包括畏寒、發(fā)熱和頭疼，通常為暫時性[16]。

　　唑來膦酸通過破骨細胞的活化和功能從而阻斷病骨溶解。常見的不良反應包括貧血、發(fā)熱及肌肉痛，少見下頜骨壞死[17]。

　　223Ra能夠發(fā)射高能α射線，促使骨轉(zhuǎn)移部位的腫瘤細胞雙鏈DNA斷裂。223Ra的3～4級血液學毒性發(fā)生率較低（中性粒細胞減少為3%，血小板減少癥為6%，貧血為13%）[18]。

　　地諾單抗可以破骨細胞RANKL的活性從而骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。常見的不良反應包括低鈣血癥及下頜骨壞死[19]。應用地諾單抗或唑來膦酸持續(xù)超過2年的患者，需要關(guān)注下頜骨壞死的風險。

　　1．對于mHSPC患者，推薦ADT聯(lián)合阿比特龍1 000 mg（1次/d）聯(lián)合潑尼松5 mg（1次/d）治療（級別1）：一項大型多中心隨機對照三期臨床研究（LATITUDE研究）結(jié)果顯示，對于高危mHSPC患者（高危指滿足以下2條：Gleason評分≥8分，核素骨顯像發(fā)現(xiàn)≥ 3個病灶，或存在腹部器官轉(zhuǎn)移灶），阿比特龍可使死亡風險降低38%，延長影像學無進展時間（33個月比14.8個月），推遲PSA進展時間（33.2個月比7.4個月），并能減緩疼痛的進展，推遲癥狀性骨相關(guān)事件發(fā)生和化療類藥物的應用[4]。此外，STAMPEDE研究阿比特龍組的入組患者包含了高轉(zhuǎn)移負荷和低轉(zhuǎn)移負荷的患者，結(jié)果仍顯示阿比特龍可使死亡風險降低37%，并使治療失敗的風險下降71%[20]。

　　2．對于能耐受化療的高轉(zhuǎn)移負荷（存在腹部器官轉(zhuǎn)移，或者存在4處以上轉(zhuǎn)移，其中至少1處在脊柱或骨盆以外）的mHSPC患者，推薦ADT聯(lián)合多西他賽75 mg/m2（每3周1次）治療6個周期，在輸注多西他賽前12、3和1 h，分別口服地塞米松7.5 mg（級別1）：一項大型多中心隨機對照研究（CHAARTED研究）結(jié)果顯示，多西他賽可推遲進展至CRPC的時間（20.2個月比11.7個月）和延長臨床無進展時間（33個月比19個月），使高轉(zhuǎn)移負荷組死亡風險降低39%，但低轉(zhuǎn)移負荷組死亡風險與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義[5]。

　　4．對于不能耐受或不愿意接受多西他賽或阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療的患者，推薦ADT或CAB治療（級別1）。

　　（1）阿比特龍1 000 mg（1次/d）聯(lián)合潑尼松5 mg（2次/d）（級別1）：三期臨床試驗結(jié)果顯示，對于不合并腹部器官轉(zhuǎn)移的無癥狀或癥狀輕微的mCPRC患者，阿比特龍可明顯延長影像學無進展時間（16.5個月比8.3個月）。此外，阿比特龍能減緩疼痛的進展，推遲化療和阿片類藥物的應用，同時也能推遲體能狀況的惡化。研究結(jié)果最終提示，阿比特龍能夠?qū)⒖傮w時間延長至34.7個月[21]。（2）恩雜魯胺160 mg（1次/d）（級別1）：三期臨床試驗結(jié)果顯示，與對照組相比，恩雜魯胺能降低81%的影像學進展風險和29%的死亡風險。此外，恩雜魯胺能改善各次要研究終點，包括推遲化療的應用、推遲骨相關(guān)事件的出現(xiàn)、延長PSA無進展時間、提高軟組織病灶反應率（59%比5%）、提高PSA下降≥50%的患者比例（78%比4%）。恩雜魯胺還能減緩疼痛的進展、推遲阿片類藥物的首次應用及體能狀況的惡化[22]。（3）多西他賽75 mg/m2（每3周1次）聯(lián)合潑尼松5 mg（2次/d，根據(jù)化療周期而定，通常使用6～8周期）（級別1）：與米托蒽醌相比，每3周給藥的多西他賽方案可延長中位時間（18.9個月比16.5個月）并提高生活質(zhì)量（22%比13%）[14]。應用時機應在與患者討論后決定，用藥方案應根據(jù)患者的臨床狀態(tài)及偏好個體化制定。每周給藥的米托蒽醌＋潑尼松方案雖然不能使總體時間獲益，但可控制、緩解疾病，提高患者生活質(zhì)量（級別2）[23]。（4）不愿意接受上述治療的患者：單純?nèi)�勢的患者可以嘗試CAB治療。CAB治療的患者嘗試抗雄激素類藥物撤退或換用第一代抗雄激素類藥物或類藥物，約30%的患者出現(xiàn)一過性PSA下降，但尚無獲益的，因此，不作優(yōu)先推薦（級別4）。

　　1．多西他賽75 mg/m2（每3周1次）聯(lián)合潑尼松5 mg（2次/d，根據(jù)化療周期而定，通常使用6～8周期）（級別1）：

　　同樣來源于多西他賽和米托蒽醌的隨機對照研究：三期臨床試驗結(jié)果顯示，多西他賽組PSA反應率為45%，疼痛緩解率為35%，疼痛緩解維持時間為3.5個月，中位時間為18.9個月[14]。

　　盡管阿比特龍及恩雜魯胺用于未化療mCRPC患者的隨機對照臨床試驗中未納入存在明顯疼痛癥狀的患者[17,18]，但兩種治療方案均在化療失敗后疼痛明顯的mCRPC患者中被可帶來明顯臨床獲益，阿比特龍的疼痛緩解率和疼痛緩解中位持續(xù)時間分別為45%和4.2個月[24]，恩雜魯胺可使疼痛進展風險降低44%[25]，專家一致認為阿比特龍或恩雜魯胺是合適的治療方案（級別4）。

　　1．阿比特龍1 000 mg（1次/d）聯(lián)合潑尼松5 mg（2次/d）（級別1）：

　　與安慰劑聯(lián)合潑尼松的治療方案相比，阿比特龍聯(lián)合潑尼松可以延長中位時間4.6個月（15.8個月比11.2個月）。次要研究終點也體現(xiàn)出阿比特龍的優(yōu)勢：中位PSA無進展時間延長（8.5個月比6.6個月），影像學無進展時間延長（5.6個月比3.6個月），PSA下降程度≥50%的比例更高（29%比5.5%）[26]。

　　與對照組相比，恩雜魯胺可延長總時間4.8個月（18.4個月比13.6個月）。同時，PSA反應率更高（54%比2%），軟組織病灶反應率更高（29%比4%），中位PSA無進展時間延長（8.3個月比3.0個月），影像學無進展時間延長（8.3個月比2.9個月），骨相關(guān)事件發(fā)生延遲（16.7個月比13.3個月）[11]。

　　3．卡巴他賽25 mg/m2（每3周1次）聯(lián)合潑尼松5 mg（2次/d，根據(jù)化療周期而定）（級別1）：

　　針對先前接受過多西他賽化療的mCRPC，卡巴他賽治療的中位時間優(yōu)于米托蒽醌（15.1個月比12.7個月）[27]。

　　如果中斷多西他賽化療前評估化療有效，可以再次嘗試化療（級別4）。米托蒽醌聯(lián)合潑尼松可緩解前列腺癌引起的疼痛癥狀（級別2）。

　　美國東部腫瘤協(xié)作組制定的體能狀態(tài)評分常被用于腫瘤患者的分類。通常體能狀態(tài)評分≤1的腫瘤患者能夠耐受上述治療，而體能狀態(tài)評分≥2的患者則很難從上述治療中受益。因此，針對體能狀態(tài)差的mCRPC患者，推薦以下的治療方案。

　　（1）阿比特龍1 000 mg（1次/d）聯(lián)合潑尼松5 mg（2次/d）或恩雜魯胺160 mg（1次/d）（級別3）：雖然阿比特龍或恩雜魯胺的臨床研究中僅納入體能狀況好的患者[17,18]，但專家一致認為阿比特龍或恩雜魯胺在體能狀況差患者中的耐受性優(yōu)于化療，是合理的選擇。（2）由腫瘤導致的體能狀況差：既往體健，但由于腫瘤在骨骼或?qū)嵸|(zhì)器官迅速進展，導致嚴重疼痛、虛弱、體重下降的患者可嘗試多西他賽或米托蒽醌化療，然而必須關(guān)注治療劑量和不良反應（級別4）。（3）由骨痛導致體能狀態(tài)差的mCRPC患者：在體能狀態(tài)評分低、單純骨轉(zhuǎn)移伴骨痛的CRPC患者中，223Ra可延長患者的時間。如果體能狀態(tài)評分差是由骨痛引起，應用223Ra治療或可使此類患者受益（級別4）[18]。

　　1．mHSPC階段使用新型方案的mCRPC：（1）mHSPC階段使用阿比特龍聯(lián)合潑尼松＋ADT的患者：目前尚無在此類患者中開展的臨床研究。mCRPC階段使用多西他賽75 mg/m2（每3周1次）聯(lián)合潑尼松5 mg（2次/d，根據(jù)化療周期而定）方案，應用時機應在與患者討論后決定，用藥方案應根據(jù)患者的臨床狀態(tài)及偏好個體化制定（級別4）。（2）mHSPC階段使用多西他賽＋ADT的患者：目前尚無在此類患者中開展的臨床研究，mCRPC階段使用阿比特龍1 000 mg（1次/d）聯(lián)合潑尼松5 mg（2次/d）方案（級別4）。

　　2．一線雄激素治療無反應，臨床或影像學進展但PSA不升高的患者要考慮前列腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化或前列腺小細胞癌。可以考慮行病灶穿刺活檢明確診斷。對這些患者可以采取聯(lián)合化療方案，如順鉑聯(lián)合依托泊苷、卡鉑聯(lián)合依托泊苷（級別3）[28]。

　　對于僅有骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者，推薦每4周1次223Ra治療，共6個周期。一項三期臨床試驗結(jié)果，相對于安慰劑組，每4周1次共6周期的223Ra治療能將總時間延長3.6個月（級別1）[18]。

　　每4周應用地諾單抗120 mg或唑來膦酸4 mg預防骨相關(guān)事件發(fā)生（級別1）。相對于安慰劑，接受唑來膦酸治療的CRPC患者骨相關(guān)事件發(fā)生率更低（38%比49%）。唑來膦酸也能延長進展至骨相關(guān)事件的中位時間（488 d比321 d）[29]。需要注意的是，對于基礎(chǔ)肌酐清除率30 ml/min的患者，不能用唑來膦酸進行治療。

　　相較于唑來膦酸療法，地諾單抗可明顯延長骨相關(guān)事件的發(fā)生時間（20.7個月比17.1個月），但總體時間和無進展時間差異無統(tǒng)計學意義[30]。另外，應用地諾單抗時無需根據(jù)患者腎功能進行劑量調(diào)整，但迄今并無在基礎(chǔ)肌酐清除率30 ml/min的患者中應用地諾單抗的研究。

　　前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶大多對放療。針對特定病變部位的外照射放療可使絕大多數(shù)患者的疼痛出現(xiàn)部分或完全緩解。

　　對于有多處骨轉(zhuǎn)移灶的CRPC患者，采用89Sr放射性核素治療對于緩解癥狀可能有效，但有嚴重骨髓和輸血依賴性的風險[31]。

　　懷疑有脊髓，需要立即診斷和治療。治療方案有外科瘤體減滅術(shù)＋放療、內(nèi)固定術(shù)＋放療或放療＋類固醇治療（級別1）。這類患者接受ADT時，應聯(lián)合抗雄激素類藥物以避免發(fā)生睪酮急劇上升導致的疾病急速惡化，如截癱等。如使用促性腺激素激素激動劑，聯(lián)合抗雄激素類藥物以防止閃爍現(xiàn)象；如使用促性腺激素激素劑，則無需聯(lián)合抗雄激素類藥物。

　　一項前瞻性臨床研究結(jié)果表明，使用雌莫司汀客觀反應率約為18%，與安慰劑組相比第1個月PSA反應率更高（47.5%比4.4%），但中位時間兩者無明顯差異[32]。雌激素PSA反應率約為29%，臨床研究結(jié)果表明，其可以緩解部分骨痛癥狀，但會增加血栓風險[33]。

　　寡轉(zhuǎn)移指腫瘤介于器官局限性疾病和廣泛轉(zhuǎn)移之間的一個特殊階段，對于前列腺癌來說通常指轉(zhuǎn)移灶的個數(shù)≤5個[34]。專家一致認為，在臨床研究的情況下，可以在進行系統(tǒng)性治療的基礎(chǔ)上，選擇性地對寡轉(zhuǎn)移前列腺癌進行原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)或放療。系統(tǒng)性治療包括ADT、ADT聯(lián)合阿比特龍或聯(lián)合化療等方式。STAMPEDE研究的數(shù)據(jù)表明聯(lián)合阿比特龍治療可能使寡轉(zhuǎn)移（低腫瘤負荷）前列腺癌患者受益[20]。

　　以下為轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療流程圖，雄激素治療（ADT）是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的基礎(chǔ)治療。