男性不育的原因(男性不育的原因及解決方法)

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2022-09-27
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男性不育的生活方式原因

客觀的

研究生活方式因素對男性生殖健康的潛在影響。近幾十年來，全球人類精子質量下降的證據越來越多。環境、職業和可改變的生活方式因素可能導致這種下降。本綜述重點關注與男性不育癥相關的關鍵生活方式因素，例如吸煙、飲酒、使用非法藥物、肥胖、心理壓力、父親年齡高、飲食習慣和咖啡消費。簡要討論了其他因素，例如睪丸熱應激、高強度自行車訓練、睡眠不足和手機使用造成的電磁輻射暴露。在過去的幾十年里，越來越多的證據表明全球人類精子質量下降，來自北美、歐洲、澳大利亞和新西蘭的男性精子數量顯著下降了 50-60% 。這一最新發現引發了對西方男性精子數量明顯下降背后原因的更大關注。由于男性生育能力受到多種因素的影響，對下降趨勢的一種可能解釋是，環境和/或職業因素以及生活方式導致精液質量下降。它側重于與男性不育癥相關的以下生活方式因素：吸煙、飲酒、使用非法藥物、肥胖、心理壓力、高齡父親、飲食習慣和咖啡消費。其他因素，如睪丸熱應激、高強度的自行車訓練、睡眠不足以及手機使用引起的電磁輻射也被簡要介紹了。

抽煙

香煙煙霧含有超過 7000 種化學物質，包括高度致癌的煙草特有的亞硝胺，[例如 4-(甲基亞硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮和 N-亞硝基降煙堿]、多環芳烴 (例如苯并[a]芘) 和揮發性有機化合物(例如苯)[10]。吸煙者越來越多地接觸到有害物質，例如焦油、尼古丁(具有高度成癮性)、一氧化碳和重金屬(例如鎘和鉛)。吸煙是男性生育能力下降的已知潛在危險因素。吸煙與白細胞精子癥有關，白細胞精子癥是活性氧 (ROS) 的主要內源性來源。此外，煙草煙霧中含有的活性氧含量可以壓倒內源性抗氧化防御。吸煙者精液 ROS 水平的增加使精子暴露于氧化應激，從而損害精子功能并最終損害男性生育能力(在[12]中進行了綜述)。然而，吸煙對精子質量影響的潛在機制尚未完全闡明。吸煙導致有生育能力和不育男性精子質量下降。據報道，男性吸煙者的精子濃度通常比不吸煙者低 13-17% 。此外，吸煙與精子數量、活力和形態呈負相關。與輕度吸煙者(每天 1-10 支香煙)相比，重度(>20 支香煙/天)和中度(10-20 支香煙/天)吸煙者的精液質量下降更為顯著。不育男性的效應值高于一般人群。除了與男性生育能力受損有關外，吸煙還導致 DNA 損傷、非整倍體和精子突變增加。一項研究表明，男性吸煙者精液質量下降與 DNA 片段化率增加和檢查點激酶 1 (Chk1) 表達降低有關。如果不激活 Chk1 以響應 DNA 損傷，精子修復就會下降，導致精子凋亡增加，這可能會降低精液質量。

因此，吸煙對男性生育能力的總體影響可能是由于氧化應激升高、DNA 損傷和細胞凋亡的綜合作用，這不僅可以解釋精液質量下降，還可以解釋精子發生、精子成熟和精子受損的原因。據報道，與非吸煙者相比，吸煙者中存在的功能。導致男性吸煙者出現這些影響的因素包括尼古丁及其代謝物、可替寧、苯并(a)芘以及鎘水平的存在。吸煙與較高的平均睪酮水平相關，這可歸因于可替寧抑制睪酮分解。

受孕前父親吸煙會增加后代發生多種疾病的風險，這可能是通過通過精子傳播的表觀遺傳修飾來介導的。與從不吸煙的人相比，男性吸煙者的精子 DNA 全基因組甲基化模式的改變有增加的趨勢。母親在懷孕和哺乳期間吸煙可能會對男性后代的生育能力造成有害影響。母親在妊娠和斷奶期間接觸香煙煙霧被證明會導致男性后代的生殖細胞數量減少、生殖細胞 DNA 損傷和精子缺陷。由于父親吸煙是體外受精(IVF) 和胞漿內精子注射 (ICSI) 失敗的重要風險因素，父親吸煙可能與母親吸煙一樣導致輔助生殖技術 (ART) 成功率降低(僅試管嬰兒失敗)確實或更多。此外，男性吸煙甚至會影響每個宮腔內人工授精 (IUI) 周期的臨床妊娠率。在前吸煙者中，男性伴侶戒煙后每隔一年，ART 失敗的風險就會降低 4%，尤其是在臨床妊娠和活產之間。盡管目前吸煙與男性不育之間沒有具體的潛在關系，但關于吸煙和男性生育能力的現有證據支持戒煙和盡量減少試圖懷孕的夫婦接觸煙草煙霧的建議。

酒精

酒精攝入量與精液量減少之間存在顯著關聯，但與精子參數無關。然而，飲酒對精液量和精子形態有不利影響。發現將精子直接暴露于酒精(濃度與中度和重度飲酒后的血清濃度相當)以劑量依賴性方式對精子活力和形態有害。酒精對男性生殖系統的作用似乎發生在下丘腦-垂體-性腺 (HPG) 軸的各個層面。酒精似乎會干擾 GnRH、FSH、LH 和睪酮的產生，并損害 Leydig 和支持細胞的功能。因此，可能會損害精子的產生、形態發育和成熟。隨著酒精攝入量的增加，精子發生似乎逐漸下降。與不飲酒者相比，部分或完全生精停滯和僅支持細胞綜合征在重度飲酒者中更為常見。發現長期飲酒對精液質量和男性生殖激素水平都有不利影響。相反，一項包含 8344 名健康男性志愿者的研究發現，適度飲酒與較高的睪酮水平相關，但與精液質量無關。慢性乙醇給藥已被證明會降低睪丸類固醇生成和抗氧化酶活性，從而導致氧化應激增加，這可能會破壞睪酮合成并損害生育能力。

適度飲酒(40-80 克/天)和大量飲酒(>80 克/天)的男性分別有 63% 和 72% 存在畸形精子癥。沒有一個重度飲酒者是正常精子癥，大多數是少精子癥(64%)，這表明與增加每日酒精攝入量有關的進行性睪丸損傷。同樣，另一項研究發現，嚴重少精子癥和非梗阻性無精子癥男性的飲酒率顯著高于可生育對照組。雖然酒精對男性生殖功能的影響取決于攝入量，但尚未確定超過男性的酒精閾值量。此外，必須記住，雖然單獨飲酒和吸煙不會影響精子參數，但兩種習慣一起似乎會產生累加效應，可能會對精子參數產生不利影響。

消遣藥物

大麻、可卡因、合成代謝-雄激素類固醇 (AAS)、鴉片劑(麻醉劑)和甲基苯丙胺是對男性生育能力產生負面影響的非法藥物的例子。這些藥物的副作用可能會損害 HPG 軸、睪丸結構和精子功能。大麻或通常被稱為大麻，是全球濫用最多的非法藥物，主要是男性使用者。發現定期吸食大麻(過去 3 個月內每周吸食一次以上)會降低年輕男性的精子濃度和總精子數量，當大麻與其他娛樂性藥物聯合使用時，這種影響會進一步加劇。內源性大麻素系統 (ECS) 的失調被證明會顯著損害精子發生，從而導致精子總數和活力降低。大麻中的植物大麻素與內源性大麻素之間競爭與大麻素和香草素受體結合會導致 ECS 內穩態的破壞，從而損害男性的生育能力。與來自可生育男性的精子相比，來自不育男性的精子對內源性大麻素的代謝和內源性大麻素的生物合成有顯著的調節作用。

可卡因是一種高度成癮性強的興奮劑。交配前長期服用高劑量可卡因的雄性大鼠妊娠率和后代出生體重較低。急性和慢性接觸可卡因都會破壞精子發生并破壞睪丸超微結構。這些變化可能是由可卡因誘導的細胞凋亡引起的。長期(≥5 年)可卡因使用者與較低的精子濃度和活力以及較高比例的精子形態異常有關. 與其他不育男性相比，不育可卡因使用者更有可能同時存在其他男性不育危險因素，例如吸煙、(其他)藥物濫用以及既往性傳播感染史。

睪酮及其衍生物包含一個稱為 AAS 的激素家族。AAS 主要由男性使用，以提高他們的運動表現和/或個人形象。AAS 的使用已經超出了職業運動員的范圍，并且年輕男性和青少年中合成代謝類固醇誘發的性腺功能減退癥 (ASIH) 的患病率正在上升。一項回顧性研究發現，在尋求性腺功能減退癥治療的男性中，ASIH 是導致嚴重性腺功能減退癥(≤50 ng/dL 睪酮)的最常見原因. 使用 AAS 導致外源性睪酮水平升高，對 HPG 軸產生負反饋，導致精子發生、睪丸萎縮和不育的可逆抑制。這可能會導致短暫的無精子癥，恢復期甚至可能長達 2 年。此外，由 AAS 濫用引起的 ASIH 也會導致性欲減退和勃起功能障礙。使用 AAS 的后果以及隨后治療導致的促性腺激素性性腺功能減退癥取決于所用 AAS 的劑量、持續時間和類型。一些研究指出，類固醇的使用對男性生育能力產生更持久的影響，因此，應高度勸阻 AAS 的使用。

肥胖

超重和肥胖與過多的脂肪積累有關，這可以使用體重指數 (BMI) 進行評估。超重(BMI 25–<30 kg/m 2)和肥胖(BMI ≥30 kg/m 2)男性與精子質量下降和不育風險增加有關。對包含 115 158 名男性的 30 項研究的系統評價發現，父親肥胖與男性生殖潛能降低有關。肥胖男性的精子 DNA 片段化、形態異常和線粒體膜電位 (MMP) 低的比例較高，并且更有可能不育。具有高 DNA 片段化和低 MMP 的精子與高水平的 ROS 相關。一項涉及 13 077 名男性的薈萃分析報告稱，與體重正常范圍內的男性相比，肥胖男性更有可能患有少精子癥或無精子癥。一項基于人群的研究發現，隨著體重指數和腰圍的增加，低射精量、精子濃度和總精子數的患病率在生育能力未知的超重和肥胖男性中也更高。然而，他們并未發現體型與精子活力、形態或 DNA 損傷之間存在關聯[54]。一項包含 23.3% 肥胖男性的小型研究表明，超重和肥胖的男性精液參數異常的相對風險沒有增加，盡管他們的睪酮和性激素結合球蛋白水平隨著 BMI 的增加而降低. 此外，超重或肥胖男性的抑制素 B 水平降低，而雌二醇水平升高。

肥胖個體中存在過多的白色脂肪組織會導致睪酮向雌激素的轉化增加，并影響 HPG 軸，從而導致促性腺激素釋放減少。這些影響會導致繼發性性腺功能減退和精子發生受損。白色脂肪組織產生的瘦素增加會降低睪酮的產生。脂肪因子刺激白細胞產生活性氧。胰島素抵抗和血脂異常可誘發全身炎癥，導致氧化應激. 陰囊肥胖增加會導致睪丸熱應激并引起氧化應激。陰囊溫度升高以及缺乏活動會損害精子發生。氧化應激增加會損害精子活力、DNA 完整性和精子-卵母細胞的相互作用。

嘗試 ART 的肥胖男性降低了每個 ART 周期的活產率。父親 BMI 增加與囊胚發育、妊娠和活產率降低有關，但與早期胚胎發育無關。一項試點研究調查了母親肥胖是否會影響其男性后代的精液質量。增加母體 BMI 與后代的抑制素 B 水平呈負相關。盡管該研究發現超重母親的后代有生育能力受損的暗示趨勢，但沒有統計學意義。由于其他合并癥的存在，肥胖對激素譜、精子參數和 DNA 損傷以及妊娠結局的嚴重程度可能會有所不同。體重減輕和 BMI 降低有助于提高一些男性的精子質量，但不是所有男性。

心理壓力

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壓力有多種形式，可能對男性生殖潛能有害。經典的應激反應會激活交感神經系統并涉及下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 軸。HPA 軸和促性腺激素抑制激素 (GnIH) 均對 HPG 軸和睪丸間質細胞具有抑制作用。由此產生的 HPG 軸抑制降低了睪酮水平。這導致支持細胞和血睪丸屏障發生變化，最終導致精子發生受到抑制。睪酮分泌受損是心理壓力對精子發生產生不利影響的主要基礎。發現應激大鼠皮質酮水平升高可抑制睪酮和抑制素水平。一項研究評估了心理壓力對不育夫婦男性伴侶生殖激素和精子質量的影響。使用醫院焦慮和抑郁評分 (HADS) 問卷評估心理壓力水平，發現 27% 的研究人群有明顯的心理壓力。與 HADS 正常的男性(HADS <8)相比，壓力顯著(HADS ≥8)的男性睪酮水平較低，FSH 和 LH 水平較高。然而，GnRH 水平沒有改變。睪酮呈負相關，而 FSH 和 LH 與其 HADS 呈正相關。與 HADS 正常的男性相比，HADS ≥8 的男性精子數量、運動能力和正常形態較低。血清睪酮水平呈正相關，。

同樣，急性約束壓力顯示從約束 30 分鐘開始抑制精子活力。血漿ACTH和皮質酮水平升高，而FSH、LH和睪酮水平降低。似乎增加的 HPA 軸活性抑制了 HPG 活性。心理壓力會降低精子濃度和進行性運動，并增加精子形態異常的比例。以職業、生活壓力、家庭功能和精液質量為形式的心理壓力之間的關系。他們發現，職業壓力與精液質量呈負相關，壓力與 DNA 損傷的精子百分比呈正相關。對家庭功能的滿意度與活動精子細胞的百分比呈負相關。然而，生活壓力與精液質量無關. 另一項研究評估了與工作相關的壓力、壓力性生活事件和對精液質量的感知壓力之間的關聯。其中，感知壓力和壓力性生活事件與精液質量負相關，特別是精子活力和正常形態百分比。然而，與工作相關的壓力與精液參數無關。考試壓力對精液抗氧化劑含量和精子質量的影響。在檢查前的壓力期，精液谷胱甘肽和游離巰基含量以及精子活力降低，而與檢查后 3 個月的非壓力期相比，精子形態異常的百分比更高。還測量了精液抗氧化酶、超氧化物歧化酶 (SOD) 和過氧化氫酶。與檢查后無壓力期相比，在壓力大的預檢查期間，壓力分數和 SOD 活性增加，而精子濃度和活力降低。然而，過氧化氫酶活性保持不變。心理壓力與親子關系減少和精液參數異常有關，因此可能是影響男性不育的一個致病因素。

父親高齡(APA)

高齡產婦定義為 35 歲，超過該年齡，女性出現不良生殖結局的風險顯著增加。然而，APA 的定義并不明確，研究通常將其定義為 35 至 50 歲或將其分類為 5 歲的年齡范圍。與年齡相關的精液量下降、精子總數和進行性運動、正常精子形態以及 DNA 片段化的增加。然而，盡管精子濃度隨著時間的推移而下降，但精子濃度并未隨著男性年齡的增加而下降。對廣泛年齡范圍(22-80 歲)的健康男性精液參數的分析表明，精液量和精子活力隨著年齡的增長而逐漸持續下降，沒有特定的年齡閾值. 然而，精子參數的下降及其相應的年齡閾值如下：精子總數和活動精子總數 - 34 歲后;精子濃度和形態正常的精子比例 - 40 歲后;精子活力和活動精子的進展參數 - 43 歲后;射精量 - 45 歲后;射精中 Y:X 精子的比例 - 55 歲后。因此，作者提出，無論女性的年齡如何，與年齡>34 歲的男性發生性關系后懷孕的可能性都會下降。與年齡相關的男性生育能力下降的確切機制尚未確定。這些與年齡相關的精液質量變化可能歸因于隨著年齡增長而發生的生殖道的正常生理變化，細胞和組織修復因暴露于毒物或疾病引起的損傷的能力降低，以及隨著年齡的增長生育的機會增加。吸煙或感染等外源性暴露造成的損害。正常生理過程和環境因素都可能導致衰老對男性生殖系統的影響，這一事實增加了其復雜性。隨著男性年齡的增長，睪丸功能和新陳代謝惡化，因為睪丸經歷了與年齡相關的形態學變化，例如生殖細胞、睪丸間質細胞和支持細胞的數量減少，以及結構變化，包括曲細精管變窄。隨著男性年齡的增長，游離和總睪酮濃度穩步下降，導致原發性性腺功能減退。隨著男性年齡的增長，HPG 軸的調節也會發生變化。在整個衰老過程中，雄性生殖細胞中 ROS 的積累會導致氧化應激和精子 DNA 損傷。衰老睪丸中的細胞凋亡也會增加。這些與年齡相關的變化不可避免地導致精子質量和數量的惡化。

APA 誘導的精子 DNA 片段化增加對 ART 結果的成功率以及早期胚胎發育產生不利影響。一項關于供卵周期的研究表明，父親年齡每增加 5 年，活產幾率降低 26% 。在接受體外受精的夫婦中，當母親年齡在 30-34 歲之間時，植入率和妊娠率隨著父親年齡的增加而降低。然而，當使用 ICSI 和優質卵母細胞時，父親的年齡似乎不會影響 ART 結果。APA 對接受 ICSI 周期的夫婦的高質量胚胎數量產生負面影響，但不影響妊娠結局。與母親年齡無關，APA 與試圖自然受孕或使用 IUI 的夫婦的自然流產率增加和妊娠率降低有關。APA 與胎兒丟失之間的關聯表明，源自老年男性的 DNA 突變對后代的健康有害。父親的衰老會導致精子的遺傳和表觀遺傳變化，這些變化可能會通過受精進入后代，從而導致后代出現各種疾病。因此，必須對夫婦進行咨詢，同時重視 APA 和高齡產婦的貢獻，因為它們是負面妊娠結果和后代健康受損的潛在風險因素。

飲食

飲食和營養對精液質量起著重要作用。攝入健康、均衡的飲食可以提高男性的精液質量和生育率。例如，地中海飲食富含 omega-3 脂肪酸、抗氧化劑和維生素，飽和脂肪酸和反式脂肪酸含量低，被發現與精液質量參數低負相關。因此，更好地遵守地中海飲食可能有助于提高精液質量。另一項研究將典型的西式飲食定義為富含紅肉和加工肉類、精制谷物和高能量飲料的飲食，而更謹慎的飲食主要包括白肉、水果、蔬菜和全肉。谷物。更健康的謹慎飲食與精子進行性運動呈正相關，但與精子濃度和形態無關。事實上，據報道，健康的飲食攝入至少可以改善一項精液質量[87]。首先，用魚代替加工過的紅肉的做法可能對精子數量和形態產生積極影響。蔬菜和水果、魚和家禽、谷物和低脂乳制品是與精子質量呈正相關的食物。然而，由加工肉類、全脂乳制品、酒精、咖啡和含糖飲料組成的飲食與精液質量差和生育率降低有關。

咖啡因

大多數研究并未發現適量咖啡因攝入與男性生育能力之間存在關聯。喝咖啡對精液質量沒有顯著影響。適量咖啡因(≤800 毫克/天)或可樂(≤1 升/天)攝入與精液質量下降之間沒有關聯。然而近 76% 的咖啡因消費者(每天 3.0 ± 1.8 杯咖啡)的精液量略有增加，而每天喝 ≥6 杯咖啡的有生育能力的輸精管結扎患者的精子活力更高 . 在大多數研究中，精液參數受含可樂飲料和含咖啡因軟飲料的影響，但不受主要來自咖啡、茶和可可飲料的咖啡因攝入量的影響。

攝入咖啡因可能會通過精子 DNA 損傷損害男性生殖功能。里奇等人。咖啡因攝入可能與雙鏈 DNA 斷裂和精子非整倍體有關，但與 DNA 加合物無關。與年齡無關，每日咖啡攝入量 > 308 毫克(約 2.9 杯)的健康不吸煙男性表現出雙鏈精子 DNA 損傷增加。相比之下，Belloc 等人咖啡因攝入與 DNA 片段化升高的風險降低有關(優勢比 0.92，95% CI 0.92–0.99)。一些研究甚至報告說，男性喝咖啡與懷孕時間延長有關。在接受體外受精的夫婦中，男性咖啡因攝入量與活產率、受精率和植入率沒有顯著相關性[94]。男性攝入咖啡因與每個 ART 周期實現臨床妊娠和活產的可能性較低有關，尤其是在每天攝入 ≥272 mg 咖啡因的男性中。男性飲用咖啡與 ICSI 受精率呈負相關，但似乎不影響著床率、懷孕率和流產率. 在IVF/配子輸卵管內移植(GIFT)結果成功的夫婦中，男性攝入咖啡因對受精、懷孕或活產率沒有影響。然而，在初次就診的一周內每天額外攝入 100 毫克咖啡因的男性，多胎妊娠的幾率增加了 3.0 (95% CI 1.2–7.4) 。

還研究了咖啡因對雄性后代生殖功能的潛在發育毒性。在子宮內暴露于增加母親咖啡消費的男性表現出精液量和睪酮水平降低的趨勢。雖然目前成年男性的咖啡因攝入量與精液質量無關，但與攝入量低的男性相比，攝入大量咖啡因的男性血清睪酮水平升高。母體在妊娠和哺乳期間飲用咖啡會損害性腺發育，并且似乎對雄性后代大鼠的生殖潛能產生永久性的有害影響。總之，根據目前可用的數據，咖啡因攝入量與男性不育之間沒有確定的潛在關系。

其他生活方式風險因素

陰囊高溫引起的生殖器熱應激是男性不育的重要危險因素。長時間坐著或暴露于輻射熱、精索靜脈曲張和隱睪都會導致睪丸熱應激。陰囊溫度升高會導致生精停滯、生殖細胞凋亡、氧化應激和精子 DNA 損傷。騎自行車作為一項運動與睪丸熱量的產生增加有關。發現年輕健康男性公路自行車運動員進行 16 周的高強度自行車訓練會導致精液 ROS 和丙二醛水平增加，同時酶抗氧化劑和總抗氧化能力降低。即使在恢復 4 周后，這些變化仍然保持. 此外，盡管恢復了 4 周，但這些非職業自行車手的精液白細胞介素水平升高，精子參數受到抑制。

睡眠障礙可能對男性生育能力產生不利影響，因為難以入睡的患者精液量較低，包括吸煙或超重的患者。一項動物研究發現睡眠不足會影響精子功能。經常使用電子設備也會導致睡眠衛生差。暴露于手機使用發出的射頻電磁波輻射可能會對睪丸產生有害影響。一項薈萃分析發現，手機接觸與精子活力和活力降低有關，而另一項研究發現這種對精子活力和活力的不利影響僅在體外發生 .

結論：

有多種風險因素可能會影響精子質量。這些包括生活方式因素，如吸煙、飲酒、使用非法藥物、肥胖、心理壓力、APA、飲食和咖啡因攝入量。這些因素的不利影響甚至可能一代一代地加劇，然后傳遞給后代。然而，它們的負面影響可以在很大程度上通過行為改變和更好的生活方式選擇來克服。通過這種方式，這些因素對男性生殖潛力的有害影響也可以得到緩解，從而產生更有利的結果。正如本綜述所討論的，支持每個風險因素對男性生育力的不利影響的證據強度各不相同。幾乎所有的研究都集中在一個或最多兩個正在評估的風險因素的具體影響上。然而，實際上，這些風險因素的暴露并不是單獨發生的，而是同時發生的，每一個都處于不同的暴露持續時間和嚴重程度。然后可以說，如果不深入了解這些復雜暴露的更廣泛情況，我們可能已經低估了每次暴露的后果。

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男性不育癥的危險因素(例如吸煙和飲酒)對精子參數的累加效應已得到認可。此外，男性生育能力的其他風險因素，如環境和職業因素，也可能同時對男性生育能力構成潛在威脅。在規劃研究設計時，還應考慮對混雜因素的影響。也許通過保持整體積極的生活方式，可能影響精子質量和男性生育能力的多種因素的負擔可能會開始慢慢改善。在這方面，對日常生活中存在的風險因素的可能影響的認識和認識對于尋求受孕的夫婦來說至關重要。由于這些影響男性不育癥的因素中的一些可能是可逆的，因此這對夫婦可能會從早期咨詢和臨床干預中受益。

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