男性不育原因(男性不育治療)

摘要：糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病并發(fā)癥高達(dá)100多種，是目前已知并發(fā)癥最多的一種慢性疾病。而既往研究表明，糖尿病不僅會(huì)通過導(dǎo)致性激素分泌障礙和降低睪丸的生精能力來影響男性生育力，而且糖尿病還可能會(huì)引起男性勃起功能障礙，進(jìn)而降低男性生育能力。當(dāng)下生育率的急轉(zhuǎn)直下與各種原因?qū)е碌牟辉胁挥彩窍⑾⑾嚓P(guān)，而在這其中，男性不育癥又是其中一個(gè)大難題。國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，我國(guó)育齡夫婦不孕不育率攀升至12%-18%，男性因素造成的不育占其中50%。因此，有必要探討一下糖尿病與男性生育力之間的關(guān)系。

糖尿病影響男性生殖健康，嚴(yán)重或致不育

由于高血糖和胰島素缺乏的影響，1型糖尿病可能會(huì)影響男性的生育能力、性腺軸、精液參數(shù)和精子發(fā)生。并且動(dòng)物和體外研究表明，胰島素對(duì)性腺功能和精子發(fā)生很重要，而胰島素缺乏是1型糖尿病患者的標(biāo)志，因此可能會(huì)影響男性性腺功能。

研究人員對(duì)1980年1月至2020年12月期間發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析，以期捋清1型糖尿病與男性生育能力的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者尤其是患病時(shí)間比較長(zhǎng)的患者，其自然生育率低于對(duì)照組。相關(guān)研究成果以The impact of diabetes mellitus type 1 on male fertility: Systematicreview and meta-analysis為題，發(fā)表在Andrology上。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

在這項(xiàng)研究中，研究人員通過1型糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、年輕糖尿病患者與男性生育能力、男性不育癥、精液參數(shù)等關(guān)鍵詞，對(duì)1980年1月至2020年12月期間的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行搜集并分析，對(duì)比研究了患有1型糖尿病男性與健康男性的生育能力。

其中四項(xiàng)研究評(píng)估了1型糖尿病對(duì)男性自然生育率的影響，Schiavi等人發(fā)現(xiàn)糖尿病組的平均自然生育率為2.5（范圍0-4），Holstein等人發(fā)現(xiàn)患有1型糖尿病的男性中超過50%沒有孩子，Sj?berg等人發(fā)現(xiàn)患有糖尿病男性的活產(chǎn)率低于對(duì)照組，Wiebe等人發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，較早被診斷出患有糖尿病的男性生育孩子的比例顯著較低，也即在兒童期發(fā)病的男性，其生育率顯著較低。

九項(xiàng)研究分析了1型糖尿病男性患者的精液參數(shù)，這些研究表明，1型糖尿病患者的精液量、總精子數(shù)量和活力低于對(duì)照組；1型糖尿病患者的精子形態(tài)較差；1型糖尿病患者的精子活力差且存在缺陷的精子數(shù)量多；1型糖尿病患者的精子存在精子核DNA碎片和線粒體DNA缺失較多的情況；在患病超過10年的患者中，線粒體功能異常的精子比例增加。

綜合以上研究分析，有證據(jù)表明1型糖尿病可能在不同層面影響男性生殖健康，包括最終導(dǎo)致患者生育力降低的功能性精子改變。但是，關(guān)于1型糖尿病損害男性生育能力的機(jī)制仍尚未明確，需要進(jìn)一步研究。

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蟲草素可通過Sirt1/Foxo3a 通路改善糖尿病引起的睪丸損傷

上個(gè)部分提到糖尿病會(huì)對(duì)男性生殖健康造成負(fù)面影響，那如何改善這種負(fù)面影響呢？有研究表明，蟲草的提取物蟲草素可以保護(hù)血睪丸屏障的完整性，抑制細(xì)胞凋亡，抵抗氧化應(yīng)激，在糖尿病引起的男性睪丸損傷中或可發(fā)揮有效治療作用。

來自部分中國(guó)高校的研究學(xué)者試圖通過研究，發(fā)現(xiàn)蟲草素對(duì)高血糖引起的睪丸損傷的保護(hù)機(jī)制，相關(guān)研究成果以Cordycepin, a major bioactive component of Cordyceps militaris, amelioratesdiabetes-induced testicular damage through the Sirt1/Foxo3a pathway為題發(fā)表在Andrologia上。他們發(fā)現(xiàn)，蟲草素可以通過 SIRT1/Foxo3a信號(hào)通路調(diào)節(jié)下游抗氧化酶活性來改善高血糖引起的睪丸損傷，恢復(fù)血睪丸屏障，并改善生精功能[2]。

圖2 研究成果（圖源：[2]）

Sirtuin 1（SIRT1）是發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)Sirtuin蛋白家族，是哺乳動(dòng)物中一種關(guān)鍵的NAD+依賴性脫乙酰酶。研究表明，SIRT1可以通過脫乙酰作用直接或間接調(diào)節(jié)Foxo轉(zhuǎn)錄因子的活性。特別是，SIRT1可以使Foxo3a脫乙酰，以增強(qiáng)抵抗氧化應(yīng)激的能力，這可能是糖尿病并發(fā)癥最重要的潛在目標(biāo)。此外，一些研究表明SIRT1與睪丸細(xì)胞活性之間存在廣泛的關(guān)聯(lián)。因此，尋找一種天然安全有效的SIRT1激活劑對(duì)預(yù)防糖尿病引起的睪丸損傷至關(guān)重要。

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在這項(xiàng)研究中，通過喂食C57BL/6雄性小鼠高脂飲食4周建立糖尿病模型，并連續(xù)5天腹腔注射50mg/kg鏈脲佐菌素，檢查小鼠血糖水平，并使用血糖含量大于16.7 mmol/L的小鼠進(jìn)行研究。正常組小鼠接受標(biāo)準(zhǔn)飲食和腹腔注射生理鹽水，持續(xù)5天。糖尿病小鼠被分成三組，分別服用生理鹽水、10mg/kg蟲草素、20mg/kg蟲草素，治療8周后，對(duì)這些小鼠進(jìn)行分析。

研究發(fā)現(xiàn)：

■ 蟲草素減輕了糖尿病引起的小鼠睪丸損傷，蟲草素顯著逆轉(zhuǎn)了小鼠睪丸體積和睪丸指數(shù)的下降，且蟲草素治療組顯著提高了精子濃度，抑制精子頭尾畸形率；

■蟲草素恢復(fù)了高血糖引起的血睪屏障破壞；

■蟲草素抑制了糖尿病誘導(dǎo)的睪丸細(xì)胞凋亡；

■蟲草素可預(yù)防糖尿病引起的睪丸氧化應(yīng)激，所有蟲草素治療組小鼠睪丸組織中的MDA水平均顯著低于未治療糖尿病組；

■蟲草素主要是通過SIRT1/Foxo3a途徑刺激睪丸中的抗氧化酶發(fā)揮保護(hù)作用。

根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)，2019年全國(guó)20至79歲的成年人中，每11人就有1人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2045年，這一數(shù)字將增至7億。隨著糖尿病發(fā)病率的增加和治療策略的限制，糖尿病引起的睪丸損傷已成為全球男性生殖健康的主要威脅。

在本文中，我們有提到蟲草素或許可以改善糖尿病引起的睪丸損傷，進(jìn)而保護(hù)男性生育能力不受損害。但是其作用大小還無法驗(yàn)證，再加上每個(gè)人病情的特殊性，蟲草素對(duì)于每位患者的保護(hù)性還有待商榷。

撰文|木子久

排版|風(fēng)立宵

參考資料：

[1]Facondo P, Di Lodovico E, Delbarba A, et al. The impact of diabetes mellitus type 1 on male fertility: Systematic review and meta-analysis. Andrology. 2022 Mar;10(3):426-440. doi: 10.1111/andr.13140. Epub 2021 Dec 22. PMID: 34904793.

[2]Huang T, Zhou Y, Lu X, et al. Cordycepin, a major bioactive component of Cordyceps militaris, ameliorates diabetes-induced testicular damage through the Sirt1/Foxo3a pathway. Andrologia. 2022 Feb;54(1):e14294. doi: 10.1111/and.14294. Epub 2021 Nov 22. Erratum in: Andrologia. 2022 Jul;54(6):e14430. PMID: 34811786.

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