合并癥對接受PD-1抑制劑治療的晚期非小細胞肺癌患者預后影響

原標題：合并癥對接受PD-1抑制劑治療的晚期非小細胞肺癌患者預后影響

肺癌是全球癌癥死亡的首要原因，中國每年肺癌新診斷病例約有78.1萬。大約85%的肺癌經組織學診斷。在非小細胞肺癌 (NSCLC) 治療中，PD1/PD-L1免疫抑制劑治療比化療有更好的靶向性、并對非小細胞肺癌患者的生存有明顯且持續影響。PD1/PD-L1抑制劑通過抑制腫瘤細胞上的PD-L1和活化T細胞上的PD1相互作用來增強T細胞的功能，從而產生抗腫瘤活性。

pembrolizumab、nivolumab和atezolizumab等PD1/PD-L1抑制劑已被美國食品和藥物管理局批準用于NSCLC的治療。合并癥的存在對多種惡性腫瘤的治療效果有很大影響。簡化合并癥評分 (SCS，專為肺癌設計) 和查爾森合并癥指數 (CCI) 是兩種最常用評估合并癥和預測預后的評分系統。這些合并癥指數曾被用作預后指標。

Xianghua Zeng等人在Med Sci Monit（IF1.9）發表“Effectof Comorbidityon Outcomesof Patientswith Advanced Non-Small CellLung Cancer Undergoing Anti-PD1 Immunotherapy”探討了接受PD1/PD-L1抑制劑免疫治療的晚期NSCLC患者中，CCI和SCS評估合并癥對生存期和免疫相關不良事件影響。

材料與方法

1、參與者

這項回顧性研究包括2017年2月至2019年11月在中國重慶第三軍醫大學新橋醫院就診且連續接受PD1抑制劑 (pembrolizumab、nivolumab和toripalimab) 治療的66名NSCLC患者。免疫治療前記錄變量:年齡、性別、身高、體重、腫瘤分期 (TNM) 、病理腫瘤類型、吸煙史、ECOG、飲酒狀況、合并癥。

2、合并癥評估

在開始使用PD1抑制劑之前，所有患者進行CCI和SCS評估合并癥嚴重程度。CCI是19種合并癥單獨加權指數，最高分數為33分，SCS是7種合并癥的單獨加權指數，最高得分是20分。

3、評估結果

根據iRECIST (免疫反應評價標準) ，主要終點：在實體腫瘤中無進展生存PFS（PFS指的是從第一次免疫治療前的最新CT或PET-CT掃描時間到腫瘤進展、死亡或最后一次隨訪的時間間隔。次要終點包括但不限于合并癥總體緩解率和疾病控制率。

在整個研究到最后一次用藥后至少1個月評估根據不良事件的術語標準4.0版所定義的相關幾種不良事件 (皮膚:皮疹和瘙癢；腸胃:腹瀉、結腸炎；肝:肝炎、內分泌:下垂體炎和甲狀腺病；呼吸:肺炎) 。

4、統計分析

所有數據均以中位數 (95%置信區間[CI])、均值±標準差 (SD) 或適當的數字 (百分比) 表示。組間的差異通過卡方檢驗或滑動t檢驗進行比較。使用Kaplan-Meier法繪制PFS，并通過Wilcoxon檢驗進行比較。p值小于0.05表示差異顯著。

結 果

從2017年2月到2019年11月，共有66名NSCLC患者接受PD1抑制劑 (pembrolizumab、nivolumab和toripalimab) 免疫治療。所有患者的平均年齡為58.5±10.8歲，平均體重指數為22.8±3.6kg/m2，隊列中男性占78.8%。所有參與者的平均CCI和SCC分數分別為0.74 (范圍:0-3) 和5.56(范圍:0-18) 。

NSCLC患者基線和特征比較如下表：

CCI和SCS評分系統的并發癥分布如下表：

用查爾森合并癥指數(A)和簡化合并癥評分(B)評估非小細胞肺癌患者共病分布。

橫軸表示各評分系統的絕對分數，縱軸表示各評分系統的絕對分數的患者數量。

CCI系統評分中，38名患者 (57.6%) 無合并癥，最常見的合并癥是慢性肺部疾病 (13.6%) ；SCS評分系統中，17名患者 （25.8%)無合并癥，最常見的合并癥是吸煙 (54.5%) ，其次是呼吸系統疾病 (36.4%) 和飲酒 (15.2%) 。

這兩種評分系統之間存在微弱的相關性 (r=0.334;P=0.006) 。SCS≥8分組患者年齡明顯大于SCS＜8分組 (62.5±9.1歲vs56.1±11.1歲，P=0.019) 。此外，與SCS＜8分組相比，SCS≥8分組吸煙者 (88.0%vs31.7%)、飲酒 (40.0%vs8.3%) 和男性 (100%vs65.9%)的比例更高。但在其他變量 (體重指數、腫瘤分期、病理類型、ECOG上，兩組間無差異。在CCI＜1分組和CCI≥1分組比較，平均年齡 (P=0.018) 是唯一的顯著性差異。

1、免疫治療應答率

NSCLC患者使用PD1抑制劑治療后的腫瘤反應如下表：

在整個隊列中，PD1抑制劑治療有效率81.8% (部分緩解率為36.4%，疾病穩定率為45.4%，完全緩解率0%）。疾病進展12例 (18.2%) 。

進一步分層分析發現CCI＜1組的疾病控制率明顯高于CCI≥1組 (P＜0.001) ;SCS＜8組與SCS≥8組間差異無統計學意義 (P=0.585)。總有效率在CCI＜1組和CCI≥1組 (P=0.883) 、SCS＜8組與SCS≥8 (P=0.301) 之間均無顯著差異。

接受PD1抑制劑治療的非小細胞肺癌患者PFS如下表：

縱軸：查爾森合并癥指數(A)和簡化合并癥評分(B)；

橫軸：PD1抑制劑治療的非小細胞肺癌患者PFS。

所有患者中位PFS為264.0天 (95%CI:211.8-316.2天) 。CCI＜1組的PFS中位值為271.0天 (95%CI:214.3-327.7天) 相較于CCI≥1組的PFS中位值為232.0天 (95%CI:66.2-397.8天) (P=0.0084) ，有統計學意義。SCS＜8組和SCS≥8組的PFS中位值無差異性 (271.0天，95%CI:138.7-403.3天vs222.0天;95%CI:196.2-247.8天;P=0.2106) 。

2、毒性

所有患者的irAEs數據匯總如下表：

共有20名患者(30.3%) 出現了irAEs，皮疹 (n=6,9.1%) 和肺炎 (n=6,9.1%) ，其次是甲狀腺功能減退 (n=4,6.1%) 、肝炎 (n=3,4.5%) ，結腸炎 (n=1,1.5%) 。2例 (3%) 患有嚴重的肺炎 (CTCAE:III)，無重度irAE所致死亡。在10個患者中CCI＜1組irAEs發生率 (26.3%) 和CCI≥1組的發生率 (35.7%) 無統計學差異 (P=0.286) 。同樣，irAEs的發生率在SCS＜8組中 (31.7%) 與SCS≥8組中 (28.0%) 無統計學差異 (P=0.912) 。

討 論

抗PD1/PD-L1藥物在非小細胞肺癌中可獲得長期應答。然而，很少有研究關注合并癥對非小細胞肺癌患者預后的影響。CCI是衡量患者整體病情的指標，已被證實對肺癌患者的預后有影響。在本研究中，通過CCI及SCS評分系統評估合并癥對接受免疫治療肺癌患者的預后影響。

由于PFS較短，本研究顯示CCI評分可能與生存率呈負相關，但在接受抗pd1治療的NSCLC患者中，對irAEs的發生率沒有影響。本研究中將CCI評分為1設為分層點進行進一步研究。研究結果表明CCI評分≥1患者的PFS較CCI評分＜1患者的PFS有差異性 (P=0.0048) 。

SCS評分系統2005年由Pujol等人創建，并在大量NSCLC患者中得到驗證。本研究中我們發現SCS≥8組患者的PFS較SCS＜8組的PFS短，無統計學差異 (P=0.2106) 。但在其他研究中證實，SCS＞9分與接受化療的NSCLC患者的不良預后有關。

在本研究中，只有11例患者有嚴重的合并癥 (SCS＞9分) ，SCS≤9分的患者和SCS＞9分的患者在應答率 (均為81.8%) 或PFS (271.0天，95%CI:139.0-403.0天vs206.0天，95%CI:92.1-319.9天) 無統計學差異（P=0.7601）。

這項研究有幾個局限性。首先，這是個單一機構的回顧性研究。其次，樣本量相對較小。第三，本研究中位隨訪時間過短，大多數患者沒有達到終點。因此，需要前瞻性研究與更大的樣本量來證實結論。

結 論

我們已經證明在使用PD1抑制劑治療的NSCLC患者中，合并癥可能與預后相關。然而，考慮到上述研究的局限性，仍需要大規模的前瞻性研究來證實這些發現。此外，免疫治療預后的影響因素應考慮患者免疫功能，需要建立一個可納入免疫疾病或其他因素的新的合并癥評估模型。

參考文獻