COVID-19疫苗開發(fā)前景與展望

原標(biāo)題：COVID-19疫苗開發(fā)前景與展望

疫苗的研發(fā)格局

目前，COVID-19疫苗研發(fā)領(lǐng)域正以前所未有的規(guī)模和速度發(fā)展。截至2020年9月3日，全球COVID-19疫苗研發(fā)領(lǐng)域包括321個候選疫苗，與之前的報告相比增加了2.5倍多。其中，33個候選疫苗正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，計(jì)劃招收來自34個不同國家至少470個地點(diǎn)的28萬多名參與者。最領(lǐng)先的疫苗正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)，支持疫苗獲批的數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在今年晚些時候提供。對于領(lǐng)先的候選者，已經(jīng)開始大規(guī)模生產(chǎn)疫苗，以便在獲得批準(zhǔn)后能夠迅速分發(fā)。

技術(shù)平臺和目標(biāo)

目前的COVID-19疫苗研發(fā)管線涉及廣泛的技術(shù)平臺，包括傳統(tǒng)方法和新方法（圖1）。

圖1：COVID-19候選疫苗的開發(fā)階段和技術(shù)平臺

最領(lǐng)先的臨床候選者的早期數(shù)據(jù)正在出現(xiàn)，盡管基于幾種不同平臺的疫苗的抗體和T細(xì)胞反應(yīng)令人鼓舞，但評估它們的相對潛力還為時過早。12個臨床階段的候選疫苗使用佐劑。目前臨床試驗(yàn)中的大多數(shù)候選疫苗都以棘突蛋白及其變體為主要抗原。然而，靶向其他或多種抗原的候選者正在取得進(jìn)展，包括靶向N蛋白、減毒疫苗、滅活疫苗和肽疫苗（圖2）。

圖2：按抗原靶點(diǎn)分類的COVID-19疫苗項(xiàng)目概況

疫苗開發(fā)者

自4月份以來，COVID-19疫苗研發(fā)人員的總體情況最大的變化是大型跨國公司的參與度不斷提高（圖3）。目前在臨床的候選藥物中，有11個由中國機(jī)構(gòu)研發(fā)，7個得到美國“曲速行動計(jì)劃”的支持，該計(jì)劃的目標(biāo)是在2021年1月前為COVID-19提供3億劑疫苗，迄今已宣布撥款100多億美元推進(jìn)疫苗研發(fā)。其中8個臨床候選方案已獲得流行病防備創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）的資助，現(xiàn)在已被納入COVAX的投資中，COVAX是由CEPI、Gavi和世衛(wèi)組織領(lǐng)導(dǎo)的一個合作項(xiàng)目，目標(biāo)是在2021年底前為全球分配20億劑疫苗。

圖3：按類型和地理位置劃分的COVID-19疫苗研發(fā)者概況

臨床開發(fā)展望

隨著COVID-19候選疫苗進(jìn)入臨床開發(fā)的進(jìn)程，人們開始對未來COVID-19疫苗開發(fā)工作以及未來疫苗研發(fā)策略提供有用的見解。世衛(wèi)組織還發(fā)布了COVID-19疫苗的目標(biāo)產(chǎn)品簡介，為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、評估和后續(xù)行動提供指導(dǎo)。下面簡要總結(jié)了臨床開發(fā)COVID-19候選疫苗的一些最重要的考慮因素。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

在傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)中，需要準(zhǔn)確估計(jì)安慰劑組臨床COVID-19終點(diǎn)的背景發(fā)病率，以進(jìn)行穩(wěn)健的樣本量計(jì)算。然而，COVID-19大流行的流行病學(xué)變化迅速，這意味著預(yù)測發(fā)病率具有挑戰(zhàn)性，而公共衛(wèi)生干預(yù)措施（如社會距離和隔離）的效果使試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加復(fù)雜。因此，一個自適應(yīng)的案例驅(qū)動的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是值得考慮的，在這種設(shè)計(jì)中，效力和精度不取決于試驗(yàn)的規(guī)模，而是取決于確定為主要終點(diǎn)的COVID-19病例總數(shù)。當(dāng)達(dá)到最低必要事件數(shù)時，停止招募，從而使臨床試驗(yàn)更加高效、有效和快速。

臨床終點(diǎn)

關(guān)鍵是要選擇一個可能反映預(yù)期的相關(guān)公共衛(wèi)生效益的終點(diǎn)。在COVID-19的臨床試驗(yàn)中，可能的臨床終點(diǎn)應(yīng)考慮嚴(yán)重程度和/或無癥狀感染。呼吸道病毒和其他粘膜病毒的疫苗歷來對較嚴(yán)重的患者比較輕的患者有更大的療效，而且不太可能影響無癥狀感染。此外，使用無癥狀的SARS-CoV-2感染作為終點(diǎn)可能在操作上具有挑戰(zhàn)性，并導(dǎo)致大量假陽性試驗(yàn)結(jié)果，甚至可能無法證明疫苗的有效性。相比之下，使用需要肺炎癥狀或體征的臨床終點(diǎn)可能會盡早證明疫苗的有效性，因?yàn)檫@限制了在主要療效分析中疫苗誘導(dǎo)的疾病緩解的病例數(shù)（即，感染了SARS-CoV-2但僅為輕度感染的人，疫苗接種后的殘留臨床癥狀）。因此，在確定終點(diǎn)時，應(yīng)考慮到終點(diǎn)在人群中的發(fā)生率、疫苗對終點(diǎn)影響的重要性以及測量終點(diǎn)的可靠性。

在涉及新病原體的大流行情況下，保持臨床終點(diǎn)定義的靈活性是很重要的，因?yàn)閷Σ≡�體特異性疾病的表現(xiàn)和潛在的病理生理學(xué)認(rèn)識有限。這種靈活性使我們能夠在早期臨床試驗(yàn)中收集臨床病例數(shù)據(jù)，在后期試驗(yàn)中使用基于新獲得的對疾病的認(rèn)識來確定疫苗效力。感染或疾病終點(diǎn)不應(yīng)作為療效試驗(yàn)的首要目標(biāo)，但可以作為次要終點(diǎn)進(jìn)行評估。

疫苗的保護(hù)性

對于那些接觸SARS-CoV-2的人來說，什么是保護(hù)性免疫力仍然不清楚。然而，新的數(shù)據(jù)表明，中和抗體和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在對SARS-CoV-2的反應(yīng)中都很重要，有潛力的疫苗應(yīng)該同時誘導(dǎo)這兩種反應(yīng)。

目標(biāo)人群

放寬資格標(biāo)準(zhǔn)以擴(kuò)大試驗(yàn)人群對COVID-19晚期疫苗試驗(yàn)至關(guān)重要。所研究的人群應(yīng)代表將使用疫苗的更廣泛人群，并應(yīng)盡一切努力從戰(zhàn)略上招募人員，盡早證明疫苗的效力。因此，鼓勵充分代表有可能感染SARS-CoV-2和/或嚴(yán)重后果的人群，如一線保健工作者、老年人和有潛在健康狀況的人，因?yàn)樗麄兛赡軓陌踩�有效的疫苗中獲益最多。應(yīng)考慮疫苗結(jié)構(gòu)的特殊性。

安全性的考量

開發(fā)一個完備的安全數(shù)據(jù)庫對于任何新疫苗，特別是使用新技術(shù)平臺的疫苗的監(jiān)管批準(zhǔn)和公眾接受至關(guān)重要。統(tǒng)一候選疫苗之間的安全數(shù)據(jù)可以最大限度地提高其可比性和價值。為此，世衛(wèi)組織推薦的以下工具已經(jīng)或?qū)⒑芸焯峁�：超過60個的免疫接種后不良事件的標(biāo)準(zhǔn)病例定義（AEFI）；COVID-19疫苗潛在的特別關(guān)注不良事件（AESI）清單包括其病例定義、實(shí)施工具和一些背景率；收集疫苗的關(guān)鍵利益-風(fēng)險評估信息的標(biāo)準(zhǔn)化模板，包括核酸、蛋白質(zhì)、病毒載體、滅活病毒和活病毒疫苗；以及疫苗介導(dǎo)強(qiáng)化疾病的共識會議的結(jié)果。

為了滿足快速開發(fā)COVID-19疫苗的前所未有的需求，可能必須與監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切合作，對提交許可前臨床試驗(yàn)中樣本量、隨訪時間和研究人群異質(zhì)性的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，以確保安全性和有效性。此外，還計(jì)劃在全球同時引進(jìn)多種疫苗，其中許多采用了新技術(shù)。對于接受COVID-19疫苗的疑慮也正在出現(xiàn)，因此迫切需要規(guī)劃和實(shí)施一個強(qiáng)有力的全球社區(qū)參與和引進(jìn)后藥物警戒系統(tǒng)。

展望

盡管領(lǐng)先的COVID-19候選疫苗已經(jīng)以驚人的速度發(fā)展到臨床開發(fā)的后期階段，但由于迄今為止缺乏可靠的臨床數(shù)據(jù)，許多不確定性仍然存在。此外，考慮到在新的全球大流行演變過程中開發(fā)疫苗這種極不尋常的情況，傳統(tǒng)疫苗開發(fā)的成功率基準(zhǔn)很可能低估了與為COVID-19疫苗提供許可相關(guān)的風(fēng)險。最領(lǐng)先的候選者預(yù)計(jì)將在未來幾個月開始報告研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，如果陽性，將用于支持第一批COVID-19疫苗的加速許可。這些數(shù)據(jù)還將為這一領(lǐng)域提供寶貴的見解，并為正在進(jìn)行的和今后的開發(fā)活動提供信息，這些活動的目的不僅是控制目前COVID-19的全球流行，而且也有助于制定有效的預(yù)防該疾病的長期免疫戰(zhàn)略。

參考文獻(xiàn)：

1.Evolution of the COVID-19 vaccine development landscape. Nat Rev Drug Discov. 2020 Oct;19(10):667-668.