男性不育遺傳(男性不育遺傳)

?導致男性不健康的10大因素 不良生活習慣是主要原因?近幾年來，男性健康問題成為了大家最關注的問題，特別是男性性功能健康問題，更是關注的焦點。導致男性不健康的因素，除了是因為工作以及壓

據WHO調查，全球約15%育齡夫婦存在不育問題，而男性因素占了其中一半，目前高達7%的男性群體面臨不育的困擾。

不育男性大多是因為受到少精子癥或無精子癥的影響，而目前影響男性不育的幾大因素有：環境因素、身體因素和基因因素。然而，對于大多數男性不育患者來說，致病原因仍不得而知。

1月10日，一項由英國紐卡斯爾大學生物科學研究所院長Joris Veltman教授牽頭的研究 A de novo paradigm for male infertility 發布在知名期刊Nature Communications，該研究發現生殖過程中，親代DNA在復制時發生突變，即從頭突變（De novo mutations，DNM），可能會導致后代成年后患不育癥！

圖1. 研究成果（圖源：Nature Communications）

因為目前大多數基因研究仍著眼于不育的隱性遺傳原因，即父母雙方都是一個基因突變的攜帶者，當兒子繼承了兩個突變副本時，會導致其生育能力出現問題。這項研究中發現的DNM對于轉變未來研究方向及治療男性不育癥都具有重大借鑒意義。

其實早在1999年，就曾報道在一名無精子癥患者存在Y染色體基因USP9Y中的DNM，然而截至目前都尚未嘗試對DNM在男性不育癥中的影響進行系統性分析。研究人員分析后歸納出兩個原因：一方面是目前對男性生殖健康的基礎研究還較為缺乏；另一方面也歸因于現實中收集疾病樣本的挑戰。

【試驗設計】

研究人員先假設DNM在嚴重男性不育癥中扮演重要角色，并嘗試解釋這種未得到充分研究的病癥中存在的部分遺傳因素。

圖2. 診斷和臨床結果流程圖（圖源：Nature Communications）

此次的研究樣本來自紐卡斯爾生育中心和荷蘭內梅亨大學醫學中心。為了驗證假設，研究人員通過對185名不育男性及其父母進行全外顯子組測序（WES），調查了DNM在185例無法解釋的少精子癥（<500萬精子細胞/ml；n=74）和無精子癥（n=111）病例中的作用。結果發現并驗證了192個罕見的DNM（MAF<0.1%），其中145種是可能對男性生育能力產生負面影響的罕見蛋白質突變。

?破壞免疫系統的十個壞習慣 日常生活中如何增強人體免疫力身體是一個脆弱的機體，需要免疫力這個保護罩，它可以幫助人體抵御外界病毒的侵襲，抵御外界不良氣候對人體的攻擊，所以增強免疫力是人體的

經過系統分析，145種罕見蛋白突變的DNM中有29種被歸類為可能導致男性不育表型，即多達29個突變直接影響與精子發生相關的基因。

圖3. 受從頭突變影響的蛋白質相互作用（圖源：Nature Communications）

從廣義上講，在遺傳疾病中，主要作用的疾病基因通常對LoF突變不耐受，表現為高pLI評分或低LOEUF評分。研究者對具有從頭功能喪失的突變基因進行不耐受分析，發現在不育的男性隊列中，具有LoF DNM（n=17）的LoF不耐受基因數量顯著，而在對照病例隊列中卻未發現此種現象。

圖4. 從頭功能喪失的突變基因進行不耐受分析（圖源：Nature Communications）

?處暑養生食物 處暑過后的養生禁忌?處暑，是二十四節氣之第十四個節氣，標志炎熱暑天即將結束，逐漸進入到氣象意義上的秋天，從這一天以后，我國大部分地區溫差增大、晝暖夜涼

此外，研究人員還確定基因RBM5是雄性生殖細胞前mRNA剪接的重要調節因子，這類調節因子在此前已被驗證與小鼠雄性不育癥相關。后續研究中，在2506名不育患者的隊列中觀察到6種影響該基因的罕見致病性錯義突變，而在5784名可生育的男性隊列中未發現此類突變（p=0.03）。

研究結果證實從頭突變對嚴重男性不育癥具有重要影響，并證實了影響生育能力的新候選負面基因。

【DNM基因的深入研究】

為了進一步研究隊列中確定的DNM基因，研究人員與《國際男性不育基因組學協會》和Geisinger Regeneron DiscovEHR合作，在不育男性的外顯子組數據集中（n=2506）尋找這些基因中存在罕見的預測致病性突變。為了進行比較，研究人員納入11587名可生育男性和女性隊列的外顯子組數據集。

在其他不育隊列中，研究人員在DNM LoF不耐受基因中發現了17個LoF突變。與生育男性相比，共有11個基因顯示不育男性致病性錯義突變豐富。然而，在應用Bonferroni校正抵消多次試驗的影響后，在RBM5基因（上文已解釋為雄性生殖細胞前mRNA剪接的重要調節因子）中觀察到唯一顯著的富集（調整后的p=0.03）。在該基因中，除了具有從頭錯義突變的先證者外，還發現6名不育男性攜帶罕見的致病性錯義突變。重要的是，在生育隊列中的男性中未發現此類預測的致病性突變。與這些結果一致，RBM5對錯義突變高度不耐受。

表1 來自不同不育男性隊列和可育對照隊列的外顯子組數據中罕見致病性錯義突變

表格來源： Nature Communications

除了對可育男性和不育男性進行比較外，研究人員還調查了可生育男性與可生育女性的預測致病性突變數量是否存在差異，DNM基因未顯示出性別間的顯著差異。

此次研究是新型遺傳機制的重大突破，對于未來研究方向的轉變及男性不育癥的臨床治療都具有重大借鑒意義。隨著科學家在男性不育基因突變層面的深入研究，讓我們期待基因療法應用于不育癥治療的那一天。

題圖來源：News Medical，僅用于學術交流

撰文|露娜

排版|文競擇

End

參考資料：

[1]Oud MS, Smits RM, Smith HE, et al. A denovo paradigm for male infertility. Nat Commun. 2022 Jan 10; 13(1): 154. Doi:10.1038/s41467-021-27132-8.

[2]Babakhanzadeh E, Nazari M, Ghasemifar S, et al. Some of the Factors Involved in Male Infertility: A Prospective Review. Int J Gen Med. 2020 Feb 5; 13: 29-41. Doi: 10.2147/IJGM.S241099.

?老人適當運動的好處 適合老年人的五項運動老人運動要注意適合自己，進入秋冬以后，老人想要鍛煉身體要注意方法，做好日常的預防，注意通過鍛煉達到的健康效果。老年人也是可以通過健